La chiesa di San Francesco fu costruita tra il 1335 e il 1338 dai frati Minori e corrisponde al terzo insediamento francescano nell'ambito montefalchese, ma il primo entro le mura. Officiata dai frati fino al 1863, la chiesa in quell'anno passò in proprietà al comune di Montefalco e dal 1895 divenne sede del Museo Civico. Nel 1990 il ripristino di locali (ex conventuali) adiacenti alla ex-chiesa ha permesso la realizzazione di una struttura museale articolata in tre spazi espositivi: la ex-chiesa, cui si è tentato di restituire l'aspetto originario, la Pinacoteca, dove sono conservate tutte le opere mobili (tele, tavole, affreschi staccati provenienti da altre chiese e luoghi del territorio comunale), e infine la cripta, in cui sono raccolti i reperti archeologici ed altre sculture e frammenti di varie epoche.     
 
La chiesa contiene affreschi che vanno dal XIV al XVI secolo.